4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onverklaarbare huiduitslag Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van het Stevens-Johnson-syndroom. Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren. Aanvallen bij staken van de behandeling Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica nadat de aanvallen tijdens aanvullende behandeling onder controle zijn gebracht met behulp van Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het stoppen met gelijktijdige anti-epileptica. Reacties op sulfonamide Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn. Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen. Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom, is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld. Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit. Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten) dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of suïcidaal gedrag optreden. Nierstenen Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging. Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Metabole acidose Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt verlaagd zijn gewoonlijk klein – middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep, ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van zonisamide. Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan. Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose, dient behandeling met alkali te worden overwogen. Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv. valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten. Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten en rubriek 4.5). Hitteberoerte Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten). Pancreatitis Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren. Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen. Rabdomyolyse Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen. Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld, moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen volledig te worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus en dienen deze te begrijpen. Het risico in verhouding tot de voordelen moet met hen besproken worden voor de start van de behandeling. Bij een vrouw die zwanger kan worden, dient te worden overwogen om vóór aanvang van de behandeling met Zonegran een zwangerschapstest uit te voeren. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen voortzetten of een andere behandeling willen overwegen vóór de conceptie en vóór het staken van anticonceptie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geïnformeerd dat zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als zij zwanger worden of denken zwanger te zijn en Zonegran gebruiken. Artsen die patiënten met Zonegran behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva (OAC's), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënt. Lichaamsgewicht Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4. Pediatrische patiënten). Pediatrische patiënten De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant voor pediatrische patiënten en adolescenten. Hitteberoerte en uitdroging Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij zeer warm weer, het meeste risico. Wanneer een kind Zonegran inneemt: • Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer • Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer • Het kind moet veel koud water drinken • Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen: koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).

IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG NODIG: De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.  Breng het kind naar een koele plek in de schaduw  Houd de huid van het kind koel met water  Geef het kind koud water te drinken Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden overwogen. Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit. Lichaamsgewicht Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti�epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben. De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt. Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend. Metabole acidose Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend. Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5). Nierstenen Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de volledige waarschuwing). Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging. Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Een echografie van de nieren dient naar inzicht van de arts te worden uitgevoerd. In het geval dat nierstenen worden waargenomen, dient te worden gestopt met Zonegran. Leverfunctiestoornis Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran te worden overwogen. Cognitie Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en adolescenten, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep in vergelijking met de placebogroep.

4.1 Therapeutische indicaties Zonegran is geïndiceerd als:  monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);  adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.

Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide.

Hulpstoffen: 0,002 mg zonnegeel FCF (E110) en 0,147 mg allurarood AC (E129).

Hulpstof met bekend effect Elke harde capsule bevat 3 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).

Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran

In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.

Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:

Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die

CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.

CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-

specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag) of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met bekende CYP3A4-remmers.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties, ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kunnen veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u: • ademhalingsproblemen, een gezwollen gezicht, lippen of tong, of een ernstige huiduitslag heeft, aangezien deze symptomen erop kunnen wijzen dat u een ernstige allergische reactie heeft. • tekenen heeft van oververhitting - hoge lichaamstemperatuur maar weinig of niet zweten, snelle hartslag en ademhaling, spierkrampen en verwardheid. • denkt aan zelfverwonding of zelfdoding. Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti- epileptica zoals Zonegran heeft gedacht aan zelfverwonding of zelfdoding. • spierpijn of een gevoel van zwakte heeft, aangezien dit een teken kan zijn van abnormale spierafbraak, wat tot nierproblemen kan leiden. • plotseling pijn in uw rug of buik krijgt, pijn heeft bij het plassen of bloed in uw urine opmerkt, aangezien dit een teken van nierstenen kan zijn. • tijdens de behandeling met Zonegran problemen met uw gezichtsvermogen krijgt, zoals oogpijn of wazig zien.

Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u: • een onverklaarbare huiduitslag heeft, aangezien deze zich zou kunnen ontwikkelen tot een ernstiger huiduitslag of afschilferende huid. • zich ongewoon moe of koortsig voelt, keelpijn, gezwollen klieren heeft of merkt dat u sneller blauwe plekken krijgt, aangezien dit kan betekenen dat u een bloedstoornis heeft. • tekenen van een verhoogd zuurgehalte van het bloed, hoofdpijn, slaperigheid, kortademigheid en verlies van eetlust heeft. Uw arts moet dit mogelijk controleren of behandelen.

Uw arts kan besluiten dat u moet stoppen met het gebruik van Zonegran.

De meest gemelde bijwerkingen van Zonegran zijn mild van aard. Zij treden tijdens de eerste maand ván de behandeling op en nemen gewoonlijk af bij voortgezette behandeling. Bij kinderen in de leeftijd van 6 - 17 jaar kwamen de bijwerkingen overeen met de bijwerkingen die hieronder worden beschreven, met de volgende uitzonderingen: longontsteking, uitdroging, verminderd zweten (vaak) en abnormale leverenzymen (soms).

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen): • agitatie, prikkelbaarheid, verwardheid, depressie

• slechte spiercoördinatie, duizeligheid, geheugenproblemen, slaperigheid, dubbel zien • verlies van eetlust, verlaagde bloedspiegels van bicarbonaat (een stof die voorkomt dat uw bloed zuur wordt)

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen): • slaapproblemen, vreemde of ongewone gedachten, zich angstig of emotioneel voelen. • vertraagd denken, concentratieverlies, spraakstoornis, abnormale gewaarwording van de huid (spelden- en naaldenprikken), onvrijwillig beven (tremor), onwillekeurige oogbewegingen. • nierstenen. • huiduitslag, jeuk, allergische reacties, koorts, vermoeidheid, griepachtige symptomen, haaruitval. • ecchymose (een kleine bloeduitstorting veroorzaakt door bloed dat lekt uit gebroken bloedvaten in de huid). • gewichtsverlies, misselijkheid, verstoorde spijsvertering, buikpijn, diarree (dunne ontlasting), verstopping (obstipatie). • zwelling van voeten en benen.

Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen): • boosheid, agressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging • braken • galblaasontsteking, galstenen • urinestenen • longinfectie/-ontsteking en urineweginfecties. • lage bloedkaliumspiegels, convulsies/aanvallen.

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen): • hallucinaties, geheugenverlies, coma, neuroleptische maligne syndroom (niet kunnen bewegen,

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor sulfonamiden.

Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda's of soja.

Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende één maand na de behandeling met Zonegran. Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld, moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen volledig te worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus en dienen deze te begrijpen. Het risico in verhouding tot de voordelen moet met hen besproken worden voor de start van de behandeling. Bij een vrouw die zwanger kan worden, dient te worden overwogen om vóór aanvang van de behandeling met zonisamide een zwangerschapstest uit te voeren. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen voortzetten of een andere behandeling willen overwegen vóór de conceptie en vóór het staken van anticonceptie. Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2 tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen dan monotherapie. Zwangerschap Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Bij mensen is het potentiële risico op ernstige aangeboren afwijkingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen niet bekend. Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur (SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer 8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld. Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met zorgvuldige controle. Borstvoeding Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering - Volwassenen

Dosisescalatie en onderhoud Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.

Staken van de behandeling Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van 100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van andere anti-epileptica (waar nodig).