Gonal F 300ui Opl Inj Voorgevulde Pen 0,48ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Algemene aanbevelingen GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling. Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt. Porfyrie Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen. Bij behandeling van vrouwen Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra-indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficientie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden. Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests. In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend. Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpozen van 7 tot 14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5 tot 75 I.E. Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG. Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling. Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten. De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct. Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn een jonge leeftijd, een lage lichaamsmassa, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol en eerdere episoden van OHSS, een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels en een groot aantal oöcyten gewonnen in cycli van vormen van geassisteerde voortplanting (ART). Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f kan het risico van ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen. Er zijn aanwijzingen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden om geen hCG te geven indien zich tekenen voordoen van ovariële hyperstimulatie en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormonenbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden. Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen. Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS, wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te onderbreken, als zij nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en specifieke behandeling te starten. Meerlingzwangerschap Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder die van grote orde, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten. Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen. De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van vormen van geassisteerde voortplanting (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt. Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes. Zwangerschapsafbreking Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting. Extra-uteriene zwangerschap Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking. Tumoren van het voortplantingssysteem Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel, bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico voor dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen. Congenitale afwijkingen Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen. Trombo-embolische voorvallen Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico van het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico van trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen. Bij behandeling van mannen Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG. GONAL-f mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen. Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen. Natriumgehalte Gonal-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Bij volwassen vrouwen

• Anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom) bij vrouwen die niet reageerden op

behandeling met clomifeencitraat.

• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten

behoeve van vormen van geassisteerde voortplanting (ART) zoals in vitro fertilisatie (IVF),

´gamete intra-fallopian transfer´ en ´zygote intra-fallopian transfer´.

• GONAL-f in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) is geïndiceerd voor de

stimulatie van follikelontwikkeling bij vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij volwassen mannen

• GONAL-f is in combinatie met choriongonadotropine (hCG) therapie geïndiceerd voor het

stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven

hypogonadotroop hypogonadisme.

Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats). Licht of matig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4). Trombo-embolie kan zeer zelden optreden (zie rubriek 4.4). Lijst van bijwerkingen De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000). Behandeling bij vrouwen Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en shock Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn Bloedvataandoeningen Zeer zelden: Trombo-embolie (zowel in verband met als afzonderlijk van OHSS) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden: Exacerbatie of verergering van astma Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak: Ovariumcysten Vaak: Mild tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) Soms: Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4) Zelden: Complicatie van ernstig OHSS Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Reacties op de injectieplaats (bv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats) Behandeling bij mannen Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en shock Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden: Exacerbatie of verergering van astma Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Acne Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: Gynaecomastie, varicocele Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Reacties op de injectieplaats (bv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats) Onderzoeken Vaak: Gewichtstoename Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

• U bent allergisch voor follikelstimulerend hormoon of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. • U heeft een tumor in uw hypothalamus of hypofyse (beide zijn deel van de hersenen). • U bent een vrouw: − met vergrote eierstokken, of zakjes met vocht in de eierstokken (cysten in de eierstokken), van onbekende oorsprong. − met onverklaarbare vaginale bloeding. − met een tumor in uw eierstokken, baarmoeder of borsten. − met een aandoening waarbij een normale zwangerschap gewoonlijk niet mogelijk is, zoals wanneer de eierstokken niet goed functioneren (vroegtijdige menopauze) of misvorming van de geslachtsorganen. • U bent een man: − met beschadigde testikels die niet kunnen genezen. Gebruik GONAL-f niet als een van bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u twijfelt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van GONAL-f uit te sluiten. Borstvoeding GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid GONAL-f is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

Dosering De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema's en de procedures om de behandeling te volgen individueel zouden moeten worden afgestemd om de follikelontwikkeling te optimaliseren en om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen. Bio-equivalentie is aangetoond tussen gelijke doses voor de eenmalige dosering en voor de meervoudige dosering van GONAL-f. De volgende tabel vermeldt het volume dat moet worden toegediend om de voorgeschreven dosis te kunnen leveren: Dosis (I.E.) Volume dat moet worden geïnjecteerd (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom) GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus. In de registratieonderzoeken begon een algemeen gebruikt behandelingsschema met 75 tot 150 I.E. FSH per dag. Deze dosis werd indien nodig met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 I.E. verhoogd, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen. In de klinische praktijk wordt de startdosering doorgaans individueel afgestemd op basis van de klinische kenmerken van de patiënt, zoals markers voor ovariële reserve, leeftijd, body mass index (BMI), en, indien van toepassing, eerdere ovariële respons op ovariële stimulatie. Startdosering De startdosering kan stapsgewijs worden aangepast (a) lager dan 75 I.E. per dag indien een excessieve ovariële respons in termen van aantallen follikels wordt verwacht op basis van het klinische profiel van de patiënt (leeftijd, body mass index, ovariële reserve); of (b) hoger dan 75 tot maximaal 150 I.E. per dag kan worden overwogen indien een lage ovariële respons wordt verwacht. De respons van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd door de grootte en het aantal van de follikels te bepalen door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. Dosisaanpassingen Indien een patiënt niet adequaat reageert (een te lage of excessieve ovariële respons), dient voortzetting van die behandelcyclus te worden geëvalueerd en aangepast volgens de zorgstandaard van de arts. In geval van een lage respons mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 225 I.E. FSH. Indien een excessieve ovariële respons opgetreden is volgens de beoordeling van de arts, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande. Volledige follikelrijping Wanneer een optimale ovariële respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine alfa (r-hCG) of 5 000 tot 10 000 I.E. hCG te worden gegeven 24 tot 48 uur na de laatste GONAL-f injectie. De patiënt krijgt het advies om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.